4月18日，海思科宣布其BTK蛋白降解劑HSK29116美國(guó)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）獲FDA許可。本次臨床試驗(yàn)是評(píng)價(jià)該藥在復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞惡性腫瘤受試者中的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)。HSK29116目前正在中國(guó)和澳大利亞開展臨床劑量爬坡試驗(yàn)。海思科在新聞稿中表示，HSK29116是中國(guó)首款、全球第二款進(jìn)入臨床研究的BTK-PROTAC藥物。

PROTAC蛋白降解療法利用細(xì)胞的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)特異性降解靶點(diǎn)蛋白。這類分子通過將靶點(diǎn)蛋白與E3連接酶拉近并形成三元復(fù)合體，導(dǎo)致靶點(diǎn)蛋白的泛素化，隨后被蛋白酶體識(shí)別并降解。過去的研究顯示，PROTAC介導(dǎo)的蛋白降解能夠復(fù)制多個(gè)通過遺傳學(xué)敲除或敲低篩選發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)的表型，而抑制劑往往無法做到。

HSK-29116是海思科自主研發(fā)的靶向BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）的口服PROTAC小分子抗腫瘤藥物，擬開發(fā)用于治療B細(xì)胞淋巴瘤。據(jù)海思科公開資料介紹，HSK-29116具有雙重抗腫瘤作用：一方面可通過特異性結(jié)合BTK直接抑制BTK活性；另一方面能誘導(dǎo)BTK泛素化標(biāo)記，通過蛋白酶體途徑將其降解，從而阻斷BCR信號(hào)通路的傳遞，抑制B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。通過選擇性的阻斷BTK激酶活性、調(diào)節(jié)信號(hào)通路干預(yù)B細(xì)胞發(fā)育，HSK-29116有望控制各種B細(xì)胞惡性腫瘤的進(jìn)展。

根據(jù)海思科早先新聞稿介紹，目前BTK小分子抑制劑已成功應(yīng)用于B細(xì)胞淋巴瘤的治療，但現(xiàn)有上市BTK抑制劑主要是通過與BTK活性位點(diǎn)的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵，產(chǎn)生酶抑制作用，共價(jià)結(jié)合易產(chǎn)生耐藥突變，成為臨床治療中的一大問題。作為一款BTK-PROTAC小分子抗癌藥，HSK29116不僅對(duì)野生型BTK有更好的藥效，同時(shí)可克服耐藥突變問題，有望為B細(xì)胞惡性腫瘤患者帶來更多的臨床獲益。

早先，HSK29116已在中國(guó)獲批開展臨床，擬開發(fā)用于復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞淋巴瘤，并于2021年4月啟動(dòng)國(guó)際多中心1期臨床。據(jù)悉，目前該藥在中國(guó)和澳大利亞的臨床劑量爬坡試驗(yàn)正在快速推進(jìn)中，已開展到第四個(gè)劑量組，進(jìn)展良好。美國(guó)臨床將作為其全球多中心研究的重要組成部分，即將正式啟動(dòng)1期臨床試驗(yàn)。

參考資料：

[1]海思科創(chuàng)新藥HSK29116美國(guó)IND獲FDA許可.Retrieved Apr 18，2022.From https://mp.weixin.qq.com/s/KsjaAhiIAqYP3r_0xdMT0A

[2]海思科首個(gè)BTK-Protac抑制劑IND獲受理.Retrieved Feb 1,2021.From https://mp.weixin.qq.com/s/Qr9H55QSYdk2phW53qpGVQ

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